Anticipation et prévention

L'immunosuppression ou immunodépression traduit un déficit immunitaire qui se manifeste par l'insuffisance de production des moyens de défense naturels de l'organisme, dans le but de faire accepter un corps génétiquement différent puisque portant des antigènes HLA propres au donneur,  c'est-à-dire des molécules inconnues à l'organisme du receveur et donc susceptible de déclencher chez lui une réaction immunitaire qui sera la production d'anticorps anti-HLA, des protéines secrétées par les lymphocytes B (globule blanc intervenant dans l'immunité et cellule dont le rôle est de défendre l'organisme contre tout agent étranger) chargées de neutraliser les cellules du donneur portées par le greffon.
La recherche scientifique s'appuie alors sur des traitements thérapeutiques ayant la capacité de réduire ou de bloquer la production de ces immunoglobulines, protéines intervenant dans la défense du corps humain contre les agressions, afin que le système immunitaire du receveur accepte l'organe greffé.

Fonctionnement des traitements immunosuppresseurs dits aussi traitements anti-rejet : les indispensables à la survie du greffon

 image provenant de fondation-du-rein.org

Ils agissent chacun à des niveaux différents sur les globules blancs grâce à l'association de plusieurs molécules immunosuppressives. Conjuguer plusieurs immunosuppresseurs permet aussi de conjuguer leurs effets dans le but d'assurer la meilleure efficacité thérapeutique possible, ce qui signifie réduire le risque de rejet.

Comment peut-on agir sur l'interleukine à l'aide d'un immunosuppresseur pour éviter
ou limiter le risque de rejet ?

Trois façons de freiner la réaction immunitaire sont utilisées aujourd’hui. La première consiste à bloquer la synthèse et la libération d’interleukine, la deuxième à empêcher sa fixation sur des récepteurs spécifiques et la troisième à empêcher l’activation des cellules de défense du receveur même après la fixation de l’interleukine  sur les récepteurs de ces cellules.

Image provenant de sciencejunior.fr

1) Bloquer la production d’interleukine

Les principales molécules remplissant cette fonction appartiennent à la classe des inhibiteurs de la calcineurine, des médicaments qui provoquent le ralentissement ou l'arrêt du mécanisme de production d'une protéine intervenant dans la synthèse de l'interleukine. La ciclosporine A de nom commercial NEORAL ou SANDIMMUN et le tacrolimus, PROGRAF ou ADVAGRAF, appartiennent à cette famille d'immunosuppresseur. 

Il est alors stratégique de chercher à éliminer la calcineurine car celle-ci intervient dans la transmission du signal entre la reconnaissance de l’antigène à la surface du lymphocyte et le noyau où l’ADN codant pour l’interkeukine sera traduit pour en produire. Une fois bloquée par ces molécules immunosuppressives, le complexe formé est inactif et ne peut plus activer la synthèse de l’interleukine, inhibant ainsi l’activation et la prolifération des lymphocytes T.

2) Empêcher l’interleukine d’agir sur les récepteurs 

Les progrès techniques ont permis de mettre au point des anticorps pouvant se fixer et bloquer certaines substances de l’organisme dont certain récepteur. Ainsi, les médicaments utilisés pour empêcher l’action de l’interleukine sont des anticorps monoclonaux spécifiques de son récepteur qu'on appelle anti-récepteur de l’interleukine. En se fixant sur ce dernier, ils empêchent l’interleukine d’y agir et d’activer les cellules pouvant entraîner un rejet potentiel du greffon .

L'idée de fabriquer des molécules que le système immunitaire produit naturellement a permis de proposer les anticorps comme des solutions thérapeutiques. En effet, un anticorps monoclonal est créé en laboratoire et issu d'une seule et même souche de lymphocytes, il a une spécificité unique pour un seul antigène. Ces anticorps sont utilisés dans le cadre de la greffe pour réduire les réactions de défense de l'organisme contre un élément reconnu comme étranger par le receveur. 

Les principaux anticorps utilisés sont: le basiliximab (SIMULECT)  et le daclizumab (ZENAPAX) durant les premiers jours ou semaines qui suivent une transplantation rénale.

3) Bloquer l’activation cellulaire des lymphocytes T ou B malgré l’action de l’interleukine

C’est le rôle des inhibiteurs de la mTOR, une protéine présente à l'intérieur des cellules du receveur. Cette protéine transmet le message de la fixation de l’interleukine sur son récepteur au noyau pour aboutir à la division et l’activation des cellules impliquées dans la défense de l'organisme. Il existe un médicament, le sirolimus (RAPAMUNE), qui se fixe sur la mTOR et bloque son action. 

Les immunosuppresseurs empêchent donc la multiplication des lymphocytes  et ainsi leur passage de la circulation sanguine jusque dans d'autres parties du corps, comme l'organe transplanté. Ce qui mène alors à la lymphopénie c'est-à-dire la déplétion des lymphocytes , « les chevaliers de l'organisme », de façon à réduire les chances du greffon de se faire attaquer.  

Un peu d'histoire

ZOOM sur la ciclosporine

Formule topologique et modélisation 3D de la molécule de ciclosporine

 image provenant de wikipédia.org

La ciclosporine a été le premier traitement immunosuppresseur suffisamment puissant découvert. En 1972, Jean-François Borel, un médecin belge, découvre dans un champignon microscopique une substance qui va permettre de prolonger la vie des greffés en limitant le risque de rejet : la ciclosporine .

- Comment se fait-il que la molécule de ciclosporine possède des propriétés immunosuppressives ?   

Cette molécule possède la capacité de pouvoir se lier à la cyclophiline, un récepteur des lymphocytes immunocompétents, en particulier des lymphocytes T, créant ainsi le complexe ciclosporine-cyclophiline. Ce complexe est capable d'inhiber la calcineurine, qui, dans des circonstances normales, active la transcription du gène de l'interleukine 2, conduisant à une réduction de l'activité des lymphocytes T . 

- Pourquoi ce principe actif constitue-t-il un bon candidat pour prolonger la vie des greffés ?

Avant cette découverte, les médecins tentaient de supprimer les défenses immunitaires des patients, pour limiter le rejet de greffes avec des immunosuppresseurs tels que la cortisone, qui fut d'ailleurs le premier immunosuppresseur identifié, puis ensuite l'azathioprine (plus efficace) mais, dans ces conditions, ceux-ci s’affaiblissent et finissent par tomber malade et mourir. Ces immunosuppresseurs ne constituaient pas alors d'assez bons traitements contre le rejet.

C'est alors que la découverte de la ciclosporine va, elle, permettre de limiter le risque de rejet tout en veillant à ce que le transplanté n'attrape pas d'infections dues à la prise de substance entraînant la suppression ou la diminution des défenses immunitaires.

- Comment cela est-il possible ?
Les tests démontrent que cette molécule paralyse les réactions immunitaires de l'organisme contre le greffon sans pour autant détruire les cellules de défense de l'organisme contre les infections extérieures à la greffe. C'est alors son mécanisme d'action ciblé qui a permis de marquer un tournant dans l'histoire de la transplantation d'organes. 

La stratégie d'immunosuppression en transplantation rénale

Pour combattre au mieux le risque de rejet, les médecins mettent en place des stratégies, c'est-à-dire des plans d'action pour contrôler les réactions du système immunitaire du receveur contre le greffon étranger à différents stades de la vie post-greffe et pour aussi prévenir les différents types de rejets. Pour se faire, ils bénéficient d’un large panel de molécules ayant des propriétés immunosuppressives et donc de modes d'action différents selon le principe actif. Ce qui va lui permettre de combiner différentes associations de
médicaments. En effet, le fait d'associer un immunosuppresseur qui va bloquer la synthèse et la libération d’IL-2 avec un autre qui va empêcher sa fixation sur ses récepteurs spécifiques, puis un autre qui va empêcher l’activation des cellules de défense de l'organisme même après la fixation de l’IL-2  sur ses récepteurs va permettre d'assurer au maximum l'acceptation du greffon étranger par le système immunitaire du receveur (tant qu'il n'existe pas bien sûr d'interactions médicamenteuses dangereuses entre eux) car ces immunosuppresseurs ont chacun leur cible.

Les stratégies d'immunosuppression sont très variées car elles doivent être adaptées à chaque patient selon des critères comme l'âge car un enfant par exemple présente un risque de rejet plus important qu'un adulte ,  les allergies aux traitements, l' état d'immunisation du receveur car certains vont être plus soumis au rejet que d'autres et doivent donc subir une immunosuppression plus intense. De plus, à chaque greffon est associé sa stratégie d'immunosuppression car la physiologie de chaque organe est différente, ils ne fonctionnent pas tous de la même manière. Ce qui stipule alors que dans le cas d'une greffe de rein les traitements immunosuppresseurs ne seront pas exactement les mêmes que s'il s'agissait d'une greffe cardiaque ou bien d'une greffe de foie par exemple.

La stratégie d'immunosuppression se décompose en 3 phases : Les 2 premières phases sont utilisées dans la prévention du rejet alors que la dernière permet de traiter le rejet lui-même s'il se présente ( lors des crises de rejet). 

Phase 1 :  Le traitement d'induction ou phase d'adaptation des cellules du receveur au greffon , une prévention à court terme contre le rejet pendant les premières semaines de greffe

Il s'agit d'un traitement censé diminuer l'incidence des rejets aigus (rejet immédiat du greffon), il est donc prescrit sur des courtes durées. Celui-ci se caractérise par utilisation de fortes doses d’immunosuppresseurs particulièrement puissants car le risque de rejet est maximal pendant les premiers mois suivant l'intervention. L'utilisation de fortes doses permet également l'instauration progressive d'une immunosuppression au sein de l'organisme receveur. 

Phase 2 :  Le traitement d'entretien, prévention du rejet sur le long terme

Il intervient après le traitement d'induction.  Son objectif est d'assurer la survie du greffon sur le long terme avec le moins d'effets secondaires néfastes que peuvent occasionner la prise de substances immunosuppressives pour le greffon rénal. Il est prescrit durant toute la durée de la transplantation, à titre préventif. Il se caractérise par des doses faibles pour limiter au maximum les effets secondaires de ces médicaments puissants, et aussi parce que le risque de rejet est moins important qu'en tout début de greffe car les défenses immunitaires du greffé ont été au préalable affaiblies par le traitement d'induction. Ainsi, la posologie reste difficile à établir car il faut aussi veiller à conserver la dose adéquate permettant la prévention du risque du rejet. En effet, même si la réduction des doses d'immunosuppresseurs est nécessaire, une diminution trop importante de l'immunosuppression favorise l'apparition de rejet.

- Comment alors assurer la prévention du rejet à la phase 2 ?

Les médecins diminuent progressivement au cours du temps la posologie de chaque molécule composant le traitement : initialement (au cours des 3 premiers mois), une dose plus forte pourrait être administrée puis réduite à mesure que le rein devient plus stable. Avec le temps et sous l'emprise des bons immunosuppresseurs, le greffon va devenir de plus en plus stable puisqu'il sera de moins en moins attaqué par les cellules du receveur. 

Remarque : Cela ne veut pas dire que le risque de rejet finira par ne plus exister ! L'organisme du receveur ne reconnaîtra jamais le greffon comme une partie de lui-même sans l'effet d'un immunosuppresseur, car les cellules qui assurent la défense de notre organisme sont sans cesse recréer. En effet, certaines d'entre elles arrivent à passer à travers le filet immunosuppresseur. Le rejet peut donc intervenir n'importe quand, même des années après la greffe. C'est pourquoi le transplanté rénal doit prendre ce traitement à vie.

Phase 3 : lors de crises de pré-rejet, une courte cure d'immunosuppression à forte dose

Si des épisodes de crises de pré-rejet surviennent, le greffé doit prendre un nouveau traitement, cette fois curatif, pendant une période de quelques jours à quelques semaines. Ce qui représente le temps nécessaire pour espérer sauver le greffon du rejet définitif. Au delà du temps imparti le greffon est suffisamment attaqué par les cellules du système immunitaire pour conduire à la perte inéluctable de l'organe, il faut donc agir vite avant que le greffon soit trop endommagé pour être sauvé et utiliser des anti-rejets particulièrement puissants pour empêcher aux mieux les lymphocytes de  le greffon détruire .

Choix des associations thérapeutiques classiques en transplantation rénale :     

* Dans le cas d'une crise de rejet rebelle, c'est-à-dire chez des patients pour lesquels les corticoïdes sont inefficaces

Pourquoi de telles associations ?

Les anticorps polyclonaux sont produits par l’immunisation d’animaux contre des lymphocytes T humains. Ils sont utilisés comme agents d’induction car ils induisent une lymphopénie, diminution des lymphocytes profonde et durable, et donc une immunosuppression majeure et prolongée. Couplés aux anticorps monoclonaux ( anticorps anti-récepteur de l'IL 2), leur rôle devient considérable dans la prolifération lymphocytaire responsable du rejet : en effet, ils entraînent à eux deux une réduction de 30 à 40 % du risque relatif de rejet aigu.

Les inhibiteurs de la calcineurine sont les traitements de base des transplantés. Il inhibent la prolifération lymphocytaire sur le long terme d'où leur usage d'entretien: ils diminuent la synthèse de l’ADN et donc le nombre de divisions cellulaires. Tout comme le Cellcept qui possède une action anti-proliférative beaucoup plus ciblée sur les lymphocytes T et B, ce qui constitue un avantage car en plus il se conjugue très bien avec les inhibiteurs de la calcineurine. 

Les corticoïdes sont les traitements de première intention dans la crise de pré-rejet car à doses élevées, ils entraînent une importante déplétion du taux de lymphocytes dans le sang circulant. Toutefois son usage est limité dans les traitements d'entretien car ils présentent trop d'effets indésirables à long terme. Ainsi, ces médicaments sont surtout connus pour leur potentiel d’immunomodulation  : ils interviennent immédiatement sur les processus d'autorégulation du système de défense de l'organisme receveur. Cela leur permet de stimuler un système immunitaire déficient. 

Remarque : La prévention du rejet dans le cadre des stratégies immunosuppressives évoquées passe aussi par l'éducation thérapeutique des patients et par une amélioration de l'observance thérapeutique qui renvoient à l'adéquation entre le comportement du patient transplanté et le traitement anti-rejet proposé. L'objectif étant d'apprendre au patient comment vivre sereinement après la greffe, tout en évitant le rejet. La prévention est ainsi une question de rigueur qui nécessite essentiellement de bien prendre ses médicaments c'est-à-dire veiller au respect de la posologie, porter une attention toute particulière aux interactions éventuelles et à la régularité des prises. C'est d'ailleurs le rôle du personnel médical d'éduquer  à titre préventif le patient dans sa vie après la greffe. 

Par exemple, il est établi que le pamplemousse entraîne le surdosage des immunosuppresseurs ingérés. Or ces types de traitement possèdent une fourchette thérapeutique très étroite entre l'inefficacité à  protéger le greffon contre les agents immunitaires (en cas de faibles doses) et la toxicité qu'ils entraînent(en cas de fortes  doses).  Le pamplemousse est alors très fortement déconseillé aux patients greffés : on remarque que la prévention peut également s'appuyer sur des mesures diététiques et nutritionnelles.   

Une idée novatrice pour limiter davantage le risque de rejet

image provenant d'accorderie.fr

De l'immunosuppression à l'immunotolérance : un nouvel objectif pour la transplantation

- Pourquoi cherche-t-on une alternative à l'immunosuppression ?
Les immunosuppresseurs sont des substances puissantes et toxiques qui peuvent provoquer des effets secondaires néfastes sur le receveur. (cf Autres complications post-transplantation rénale)
 

L'immunotolérance consiste alors à "apprendre" au système immunitaire du receveur à considérer le greffon comme faisant partie du "soi", tout en préservant la défense de l'organisme du receveur contre d'autres agressions (ce que les traitements immunosuppresseurs ont du mal à faire). Cette idée repose sur une tolérance induite qui fait d'ailleurs  depuis quelques années l'objet de recherches actives, à l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) comme ailleurs. 

Deux voies principales se présentent :

- détruire – par irradiation ou chimiquement – la moelle osseuse du receveur, c'est-à-dire le tissu qui engendre les lymphocytes, et à la remplacer par celle du donneur. Dès lors, le greffon sera reconnu comme du "soi". Le donneur devant être vivant, la méthode s'applique à la transplantation rénale.

- "éduquer" des cellules immunitaires du receveur à accepter le greffon, avant de les lui réinjecter.

Autres moyens de prévenir et d'anticiper le rejet : la recherche de la meilleure compatibilité possible

Toujours dans la même optique de diminuer l'action du système immunitaire du receveur contre le corps étranger greffé, des examens préalables à la greffe permettent d'établir plusieurs sortes de compatibilités entre le donneur et le receveur.

- Quel est l'intérêt ?
Plus il y aura d'incompatibilités au niveau des patrimoines génétiques du donneur et du receveur, plus le système immunitaire du receveur reconnaîtra l'organe comme élément étranger et déclenchera alors sa neutralisation par les cellules de défense du corps. En effet, si les incompatibilités donneur/receveur sont minimes et que le tissu du greffon est à peu près génétiquement proche de celui du receveur, alors le greffon sera moins considéré comme "étranger". Ce qui engendrera une diminution de la réponse immunitaire du receveur contre le greffon et donc une diminution du risque de rejet. Le respect des différentes compatibilités donneur/receveur participe donc à un meilleur pronostic de la greffe à long terme.

Une compatibilité nécessaire et exigée en prévention

La compatibilité tissulaire (HLA)

-  Anticipation du rejet et bilan pré-transplantation rénale : Comment savoir si deux individus sont compatibles ?

La recherche d'anticorps anti-HLA chez le receveur :

Pour cela on réalise avant la greffe, ce que l'on appelle un cross-match lymphocytaire. Ce test consiste à mettre en présence des lymphocytes du donneur avec du sérum du receveur, afin de mettre en évidence la présence ou non d’anticorps anti-HLA, spécifiquement dirigés contre les antigènes HLA portés par le greffon, dans le sérum du receveur.

En situation dite de "cross-match POSITIF" : Cela signifie que la greffe présente un risque accru de rejet puisqu'il y a présence d’anticorps anti-HLA en quantité importante chez le receveur. Il va alors pourvoir reconnaître chez le donneur des antigènes qui lui sont spécifiques et il va les détruire. C’est le signal d’alarme, équivalent à une contre-indication à la greffe car celle-ci aboutirait à un rejet de l'organe greffé. Les receveurs dont le cross match est positif sont des patients très immunisés, puisqu'ils présentent une immunisation déjà induite avant la greffe.

- Quels patients peuvent posséder des anticorps anti-HLA avant la greffe rénale ?

Les anticorps anti-HLA sont produits normalement par l'organisme chaque fois qu'il rentre en contact avec des cellules provenant d'un autre organisme et qui ne présentent pas les mêmes antigènes. Ainsi les femmes enceintes peuvent être concernées car elles produisent des anticorps dirigés contre les antigènes HLA paternels, mais aussi les personnes ayant reçues des transfusions sanguines ou bien une ancienne greffe.  

Par contre, en situation de « cross-match NEGATIF », il n’y a pas, dans le sérum du receveur, d’anticorps anti-HLA capables d’induire une destruction des antigènes présents sur le greffon. La greffe peut alors avoir lieu : ces individus sont compatibles.

 Image provenant de inserm.fr

Ce bilan, réalisé avant la greffe, permet de connaître le statut immunitaire et le degré d'immunisation du patient en attente d'un nouvel organe. Il est ainsi extrêmement important car il permet d'anticiper le type de stratégies immunosuppressives à adopter en fonction de ces critères. De plus, pour une anticipation maximale du risque de rejet, la prise du traitement d'induction peut démarrer un peu avant l'acte chirurgical dans le cas où le patient possède des traces d'anticorps anti-HLA dans son organisme; de façon à déjà éliminer une partie des ennemis du futur greffon.

En conclusion, la maîtrise du risque de rejet du rein par le contrôle de la réaction immunitaire du receveur contre ce corps étranger a permis la prospérité de la technique de greffe rénale, si bien qu'elle est devenue une véritable avancée médicale capable de sauver des vies. En effet, l'objectif qui est de limiter le rejet est largement atteint aujourd'hui, comme en témoigne la donnée chiffrée suivante : la survie des greffons rénaux à un an est très élevée, de l'ordre de 90%. Ce taux a augmenté au  cours des années car les chercheurs ont sans cesse trouvé de nouveaux traitements permettant de réduire à chaque fois un peu plus l'apparition de ce risque de rejet. Ainsi, la faible incidence de survenue de rejet au cours de la greffe rénale est le fruit du progrès de l'immunologie, avec les traitements immunosuppresseurs actuels, mais aussi du respect des différentes compatibilités donneur/receveur. Néanmoins si l'immunosuppression se révèle particulièrement efficace dans le traitement des rejets à court terme c'est-à-dire des rejets hyper aigu et aigu, le mécanisme du rejet à plus long terme baptisé rejet chronique, entraînant une diminution progressive de la fonction rénale, reste encore méconnu des chercheurs qui peinent à trouver le traitement capable de mettre un terme à ce qui constitue aujourd'hui la principale source d'échec des greffes rénales. Cependant, le rejet reste seulement une complication parmi tant d'autres !